骨骼是肺癌常见的转移部位之一，骨转移癌会导致骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等骨相关事件（SRE），其中，骨痛是骨转移癌最常见的临床症状，严重影响患者生活质量。地舒单抗，首个落户中国的核因子κB受体活化因子配体（RANKL）抑制剂，为防治SRE提供新的选择。本次分享地舒单抗治疗以骨痛为主要症状的EGFR突变晚期肺癌骨转移患者案例，希望为SRE的防治带来启迪与思考。 白引苗 空军军医大学第一附属医院肿瘤科 主治医师 中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会 委员 陕西省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会 委员 陕西省抗癌协会肿瘤热疗专业委员会 委员 陕西省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会委员 擅长食管癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌等消化系统、肺癌及妇科常见恶性肿瘤的化疗、靶向治疗及免疫治疗等内科治疗。参译著作1部，参编著作1部，发表核心期刊论文多篇。 一般资料：患者男性，60岁 主诉：右侧肩部疼痛 现病史：2019年8月因右侧肩部疼痛于外院就诊，疼痛NRS评分3-4分，口服依托考昔症状可缓解 个人史：否认吸烟、饮酒嗜好 家族史：1兄因“胃癌”病故 辅助检查： 外院右肱骨MRI：右侧肱骨骨转移可能，合并肱骨中段骨质破坏。 外院胸部CT（图1）：右肺下叶周围型肺癌，可疑肺门、纵隔淋巴结转移，T3/4/8椎体骨转移。 图1 胸部CT（箭头指示右肺下叶病变） PET/CT（18F-FDG）（图2-3）：右肺下叶基底段软组织病变（3.7 cm×4.6 cm×4.7 cm，SUV max 6.9，平均值6），浅分叶、边缘见毛刺；右侧锁骨上下区、隆突区稍大淋巴结（长径0.6 cm-1.4 cm，SUV max 2.5-4.6，平均值2.2-3.2），考虑转移；脊柱多个椎体及附件、双侧多个肋骨、骨盆多处、双侧股骨上段多发骨质破坏（SUV max 2.0-5.7，平均值1.7-3.9），考虑转移。 图2 PET/CT提示右肺下叶基底段病变及右锁骨上下区、隆突区稍大淋巴结 图3 PET/CT提示多发骨质破坏 患者接受CT引导下经皮右肺病变穿刺活检，病理（图4）：光镜见异型细胞呈条索状、腺管样排列，细胞核大、深染，异型性明显；免疫组化：AE1/AE3（+），CK5/6（-），CK7（+），CK8/18（+），P40（-），P63（-）， Napsin A（+），ALK（D5F3 Ventana IHC）（-），TTF-1（+），Ki67 30%，支持腺癌。 肿瘤标志物：CYFRA21-1 5.8 ng/ml（参考值：0-3.3 ng/ml），CEA、SCC、NSE正常。 基因检测：EGFR基因19del突变。KRAS、NRAS、PIK3CA、BRAF、HER-2基因未检测到突变；ALK、ROS1、RET基因未检测到融合。 诊断：肺恶性肿瘤（右侧，腺癌，cT2N3M1，IV期，EGFR 19del）；骨继发恶性肿瘤（多发）；淋巴结继发恶性肿瘤（多发）。 双管齐下、并驾齐驱——抗癌治疗与唑来膦酸齐头并进 2019年9月患者接受奥希替尼80 mg/日一线治疗，同时接受唑来膦酸4 mg/月改善SRE。1个月后复查CT示右肺病变缩小40%（4.7 cm至2.8 cm）；肿瘤标志物CYFRA21-1由5.8 ng/ml降至3.67 ng/ml；右肩部疼痛消失（停用止痛药）。 2020年3月复查胸部CT（图5）提示：肺部病变进展（增大39.3%，2.8 cm至3.9 cm）；肿瘤标志物CYFRA21-1缓慢升高至7.05 ng/ml。考虑局部进展，在奥希替尼基础上联合培美曲塞+卡铂治疗4个周期，后给予奥希替尼联合培美曲塞维持治疗14个周期。 图5 胸部CT（2020年3月，箭头指示右肺病变） 最佳疗效：右肺病变缩小51.3%（至1.9 cm）（图6）；肿瘤标志物CYFRA21-1由7.05 ng/ml降至1.4 ng/ml。 图6 二线治疗前（左图）后（右图）胸部CT比较（箭头指示右肺病变） 2021年4月患者感背部钝痛，NRS评分5-6分，口服氨酚羟考酮330 mg/8 h，症状可缓解。骨扫描（ECT）与单光子发射计算机断层扫描（SPECT）/CT提示骨转移加重。停用唑来膦酸，使用地舒单抗120 mg/月，疼痛有缓解。 2021年9月复查胸部CT示右肺下叶病变进展（1.9 cm至3.4 cm）。肿瘤标志物CYFRA21-1由10.73 ng/ml升至13 ng/ml。患者感背部疼痛加重，NRS 评分5-6分。行CT引导下右肺病变再次穿刺活检，病理提示肺腺癌，PD-L1（SP263）（TPS=80%），Ki67 85%。基因检测：EGFR 19del，KRAS、NRAS、PIK3CA、BRAF、HER-2基因及MET exon14无突变；ALK、ROS1、RET基因无融合。 遂调整为白蛋白结合型紫杉醇化疗2周期，奥希替尼和地舒单抗方案同前，患者背部疼痛消失。 2021年11月复查PET/CT：原右肺下叶基底段团块状软组织病变较初诊缩小（1.8 cm×1.6 cm×3.8 cm）；原右侧锁骨区多发淋巴结消失；原隆突区稍大淋巴结缩小（0.5 cm）；原脊柱多个椎体及附件、双侧多个肋骨、骨盆多处、双侧股骨上段多发骨质破坏，病变密度增高，考虑治疗有效，部分仍有代谢活跃；右侧颞叶片状低密度影。查头颅MRI（图7）：左侧额叶大脑镰旁（0.7 cm×0.7 cm×1 cm）、右侧颞叶脑皮质表面（1.2 cm×1.3 cm×0.8 cm）异常强化灶，考虑转移。 图7 头颅MRI（箭头指示颅内病变） 经MDT讨论，建议脑部病变随诊观察。鉴于出现脑转移癌，调整为伏美替尼80 mg/日口服、白蛋白结合型紫杉醇静脉化疗；继续予地舒单抗。 患者治疗期间碱性磷酸酶（ALP）水平变化如图8所示。 图8 血清碱性磷酸酶变化情况 患者于2019年8月因右侧肩部疼痛就诊，确诊右肺腺癌Ⅳ期伴多发骨转移及淋巴结转移，EGFR 19del突变。一线治疗：奥希替尼（80 mg/日）+骨改良药物唑来膦酸（4 mg/月），最佳疗效：右肺肿瘤PR（缩小40%）、疼痛症状缓解，一线治疗PFS时间7个月。2020年3月，肺部病灶进展，予奥希替尼+培美曲塞联合卡铂4周期，后培美曲塞维持治疗14周期，继续予唑来膦酸治疗；2021年4月背部钝痛加重，骨扫描提示骨病变进展，遂停用唑来膦酸，予地舒单抗120 mg/月治疗至2021年9月，二线PFS 18个月。后因肺部病灶进展，三线治疗给予奥希替尼+白蛋白结合型紫杉醇及地舒单抗，患者背部疼痛症状消失。2021年11月头颅MRI示颅内转移，调整为予伏美替尼（80 mg/日）联合白蛋白结合型紫杉醇及地舒单抗治疗。 张红梅 西京医院肿瘤科主任 肿瘤学博士，硕士研究生导师 中国抗癌协会CMUP 副主委 中国临床肿瘤学会免疫专家委员会 常委 陕西省医学会肿瘤内科分会 副主委 主要从事肺癌等恶性肿瘤的内科治疗 我国肺癌发病率和死亡率均位于恶性肿瘤首位，20%-30%的晚期肺癌会发生骨转移[1]，45%的肺癌骨转移患者会出现相关临床症状[2]。肺癌骨转移是患者生活质量降低、生存期缩短的独立危险因素，SRE如骨痛、病理性骨折、脊髓压迫等，不仅给患者带来生理上的痛苦与不便，也引发患者心理打击。因此，对于晚期肺癌骨转移患者，在控制原发疾病同时，亟需积极防治SRE，以达到提高患者生活质量、缓解生理心理痛苦、延长生存期的目的[3]。 本例肺癌同时性骨转移案例，以骨痛为首发症状，在奥希替尼治疗肺癌同时，首先予以唑来膦酸防治SRE，治疗初期患者症状一度改善。但随着疾病进展，唑来膦酸应用近20月后患者再次骨痛加重，影像学提示骨损害加重，对于这种骨病变进展、骨痛加重的临床问题，如何制定进一步治疗方案？ 地舒单抗是IgG2型单克隆抗体，通过与RANKL结合，阻止其激活破骨细胞、破骨细胞前体和破骨细胞样巨细胞表面的核因子-κB受体活化因子（RANK），从而达到抑制肿瘤生长、减少骨破坏的目的。早在2010年，地舒单抗获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗实体瘤骨转移，目前已积累了丰富的证据临床研究和真实世界数据，显示其有效性和安全性。 地舒单抗与唑来膦酸治疗实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤的Ⅲ期临床研究显示，地舒单抗可延缓首次出现SRE的时间（21.4个月 VS. 15.4个月）[4]。其中非小细胞肺癌患者，地舒单抗组较唑来膦酸组中位生存期（OS）延长1.5个月（9.5个月 VS. 8.0个月）[5]。安全性方面，地舒单抗也具有一定的优越性：与唑来膦酸组比较，地舒单抗组贫血、厌食症、肾脏不良事件、新发原发性恶性肿瘤的发生率较低[6]。地舒单抗通过网状内皮系统清除，不增加肾脏负担，对于肾功能不全的患者可作为首选。此外，作为皮下注射制剂，28天用药一次，无需住院完成，无疑为口服靶向药的肺癌骨转移患者带来极大的便利。 本例患者经唑来膦酸治疗后再次出现SRE，改用地舒单抗治疗至今，患者骨痛症状缓解，随访血清ALP水平逐渐下降，且耐受性良好。对这位长期与肺癌抗争的晚期患者，地舒单抗减轻了身体的疼痛，带来心灵的慰藉，实现临床获益。 2020年11月20日，地舒单抗在中国获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于预防实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤引起的SRE，随着药物可及性的进一步提高，期待地舒单抗可造福更多饱受骨转移折磨的中国肿瘤患者。 参考文献 1、Her nandez R K , Wade S W, Ly man GH, et al. I ncidence of bone metastases in patients with solid tumors: analysis of oncology electronic medical records in the United States. BMC Cancer, 2018, 18(1): 44. 2、Tsuya A, Kurata T, Tamura K, et al. Skeletal metastases in non-small cell lung cancer: a retrospective study. Lung Cancer, 2007, 57(2): 229-232. 3、北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会，中国胸外科肺癌联盟. 肺癌骨转移诊疗专家共识（2019版）[J]. 中国肺癌杂志, 2019, 22(4): 187-207. 4、Henry D, Vadhan-Raj S, Hirsh V, et al. Delaying skeletal-related events in a randomized phase 3 study of Denosumab versus zoledronic acid in patients with advanced cancer: an analysis of data from patients with solid tumors. Support Care Cancer. 2014 Mar; 22(3): 679-687. 5、Scagliotti GV, Hirsh V, Siena S, et al. Overall survival improvement in patients with lung cancer and bone metastases treated with Denosumab versus zoledronic acid: subgroup analysis from a randomized phase 3 study. J Thorac Oncol. 2012 Dec; 7(12): 1823-1829. 6、Fengxia Chen, Feifei Pu. Safety of Denosumab Versus Zoledronic Acid in Patients with Bone Metastases: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Oncol Res Treat. 2016;39(7-8):453-459.基本情况
治疗经过
再起波澜，另辟蹊径——骨痛加重，地舒单抗力挽狂澜
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